Dit aandeel schiet >50% omhoog na nieuws over Alzheimer-onderzoek

In het kort:

• Aandeel INmune Bio stijgt met 50% na aankondiging van belangrijke Alzheimer-studieresultaten op 30 juni.

• Het bedrijf werkt aan een nieuw soort medicijn dat ontstekingen in de hersenen moet tegengaan.

• Als de resultaten goed zijn, kan dit de eerste stap zijn naar een veelbelovende behandeling én een grote markt.

Toen op donderdagavond 26 juni duidelijk werd dat INmune Bio aanstaande maandag de eerste resultaten zal presenteren van zijn fase 2-onderzoek naar een veelbelovend Alzheimer-medicijn, schoot het aandeel direct met meer dan 60% omhoog in de nabeurshandel. Vandaag zette die stijging zich voort in de voorbeurshandel, waarmee het biotechbedrijf plotseling op de radar kwam van beleggers wereldwijd. Wat is hier aan de hand? Waarom leidt een simpele aankondiging van een conference call tot zo’n explosieve reactie op de beurs? En wat zegt dit over de verwachtingen rond het middel XPro1595?

Koersstijging INmune Bio Inc:

Bron: Google Finance

Om dat te begrijpen, moeten we diep graven in de achtergrond van het bedrijf, het mechanisme van het middel, de geschiedenis van Alzheimer-onderzoek, en de structuur van de klinische studie waarvan de resultaten nu op het punt staan te verschijnen. Want hoewel het aandeel INmune Bio nauwelijks bekend is bij het grote publiek (totale beurswaarde van ongeveer $150 miljoen), hebben gespecialiseerde biotech-volgers deze datum al maanden omcirkeld in hun agenda staan. Dit zou, in theorie, een gamechanger kunnen zijn.

De aankondiging zelf was zakelijk van toon: op maandag 30 juni om 8.00 uur Eastern Time (14.00 uur Nederlandse tijd) zal INmune Bio tijdens een telefonische conference call de top-line resultaten bekendmaken van zijn zogeheten MINDFuL-trial. Dit is een internationaal fase 2-onderzoek met XPro1595, uitgevoerd bij 208 patiënten met vroege Alzheimer én met biomarkers die wijzen op verhoogde ontsteking in het brein. De reacties op de beurs, daarentegen, waren allesbehalve zakelijk. Binnen uren steeg het aandeel met tientallen procenten. Hoe valt dat te verklaren?

Ten eerste is het belangrijk te beseffen dat de trialresultaten op zichzelf al nieuwswaardig zijn – zelfs zonder dat iemand nog weet of ze positief zijn. De ziekte van Alzheimer is een van de grootste medische raadsels van onze tijd, en ondanks tientallen miljarden aan onderzoeksgeld is er slechts een handvol middelen goedgekeurd, waarvan het effect doorgaans beperkt is. Pogingen om de ziekte af te remmen of te stoppen zijn vrijwel altijd mislukt. Maar de middelen die recent wel zijn goedgekeurd, zoals Leqembi (lecanemab) en Kisunla (donanemab), zijn gebaseerd op het zogeheten amyloïde-hypothese: de aanname dat ophoping van amyloïde-plaque de kern vormt van de ziekte. Die benadering is omstreden en levert slechts bescheiden winst op in cognitieve tests. De roep om alternatieve therapieën wordt dan ook steeds luider.

Daar komt XPro1595 in beeld. Dit middel werkt op een volledig ander mechanisme. Het richt zich niet op amyloïde of tau, maar op het remmen van neuro-inflammatie, oftewel ontsteking in het brein. In plaats van het afbreken van eiwitten die zich ophopen in het brein, probeert XPro1595 een ander pad te bewandelen: het remmen van een specifieke vorm van het ontstekingseiwit TNF (tumor necrosis factor). Dat is op zich niet nieuw, er bestaan TNF-remmers als Enbrel en Humira, die al jarenlang succesvol worden ingezet tegen reuma, psoriasis en de ziekte van Crohn. Maar XPro is uniek, omdat het alléén het “schadelijke” deel van TNF blokkeert: de oplosbare variant (sTNF), en het “goede” deel, de transmembrane TNF (tmTNF), ongemoeid laat.

Dat verschil is belangrijk. Waar klassieke TNF-remmers beide vormen van TNF remmen en daardoor effect hebben op het hele immuunsysteem (met verhoogde kans op infecties als bijwerking), laat XPro1595 het beschermende tmTNF met rust. In theorie betekent dat: minder bijwerkingen, maar wél een remming van de ontstekingscascade die mogelijk bijdraagt aan cognitieve achteruitgang bij Alzheimer.

En er is nog een ander belangrijk verschil: XPro is klein. Waar Enbrel en Humira bestaan uit grote moleculen (150 kDa), is XPro slechts 27 kDa, klein genoeg om door de bloed-hersenbarrière te dringen. Dat is van cruciaal belang, want veel middelen falen juist omdat ze het brein niet bereiken. XPro lijkt dat wél te kunnen.

De voorgeschiedenis van dit molecuul is lang en niet zonder haperingen. XPro1595 werd oorspronkelijk ontwikkeld door Xencor, maar verdween vervolgens jarenlang in een la. In 2016 nam INmune Bio de rechten over, en sindsdien werkt het bedrijf stap voor stap aan validatie van het middel. In 2019 werd een kleine fase 1b-studie uitgevoerd bij twaalf patiënten met vroege Alzheimer en tekenen van verhoogde ontsteking. De resultaten waren bemoedigend: daling van ontstekingsmarkers in hersenvocht, afname van neurodegeneratie-gerelateerde eiwitten zoals neurofilament light en pTau-217, en verbetering van bepaalde MRI-scans. Bij twee patiënten werd zelfs klinische verbetering waargenomen, een zeldzaamheid in het Alzheimer-domein.

Die fase 1b-studie leidde uiteindelijk tot het opzetten van de MINDFuL-trial, een grotere fase 2-studie waarin 208 patiënten 6 maanden lang werden behandeld met óf XPro, óf een placebo. De randomisatie gebeurde in een 2:1 verhouding, wat betekent dat tweederde van de deelnemers het actieve middel kreeg. Belangrijk: alle patiënten moesten ten minste één ontstekingsgerelateerde biomarker hebben, zoals verhoogde CRP, HbA1c, ESR of een dragerstatus van het APOE4-allel. Dit maakt de studie gericht op een subpopulatie waarvan wordt aangenomen dat ze baat kan hebben bij ontstekingsremming.

De primaire uitkomstmaat van de studie is de Early/Mild Alzheimer’s Cognitive Composite (EMACC), een relatief nieuwe cognitieve test ontwikkeld door neuropsychologe Judith Jaeger. EMACC is specifiek bedoeld om subtiele veranderingen in cognitie te detecteren bij mensen in het vroege stadium van Alzheimer, iets waar traditionele tests zoals CDR-SB of MMSE minder gevoelig voor zijn. Toch worden ook die klassieke tests als secundaire uitkomsten meegenomen, omdat ze breder bekend zijn bij artsen en beleggers.

De verwachtingen zijn dus hooggespannen. Maar waarom dan nu al een koerssprong, terwijl de data nog niet eens bekend zijn? Daarvoor zijn meerdere redenen. Ten eerste wijst alles erop dat INmune een zeer grote markt potentieel wil aanboren. Als XPro zelfs maar gedeeltelijk effectief blijkt te zijn in het vertragen van cognitieve achteruitgang bij vroege Alzheimer, opent dat de deur naar fase 3-onderzoek en uiteindelijk, bij succes, marktintroductie. De wereldwijde markt voor Alzheimer-behandeling wordt geschat op meer dan $8,3 miljard per jaar. Een niche binnen die markt, gericht op patiënten met ontstekingskenmerken, zou al snel miljarden kunnen vertegenwoordigen.

Ten tweede is het aandeel INmune Bio zeer illiquide en relatief onbekend. Het bedrijf heeft een lage beurswaarde, weinig analisten die het volgen, en een aanzienlijk percentage shortposities (ca. 26%). Dat maakt het vatbaar voor abrupte koersbewegingen zodra het in de schijnwerpers komt. De aankondiging van de conference call, zónder dat er inhoudelijke data zijn vrijgegeven, fungeerde feitelijk als trigger voor beleggers die willen voorsorteren op mogelijk goed nieuws.

Ten derde is er de bredere context: eerdere studies met TNF-remmers in Alzheimer leverden subtiele signalen van effectiviteit op. Zo werd in 2015 een kleine studie met etanercept (Enbrel) uitgevoerd, waarin patiënten op diverse cognitieve tests beter scoorden dan placebo, al werd geen statistische significantie bereikt. Enkele anekdotische gevallen, waarbij Enbrel perispinaal werd toegediend, leidden zelfs tot tijdelijke cognitieve verbeteringen, al blijven dit controversiële toepassingen.

Wat XPro onderscheidt, is het vermogen om selectief én in het brein te werken. Dit maakt de studie van INmune tot een van de meest interessante in jaren. Toch zijn er ook risico’s. De studie duurt slechts 28 weken, relatief kort om cognitieve verandering te meten. Hoewel EMACC ontworpen is om gevoelig te zijn voor vroege verandering, zullen beleggers vooral kijken naar traditionele uitkomsten zoals CDR-SB. Indien daar geen verbetering zichtbaar is, kan de markt alsnog teleurgesteld reageren, zelfs bij een positief EMACC-resultaat.

Een ander risico is de financiële positie van het bedrijf. INmune beschikt momenteel over circa $19 miljoen aan cash, terwijl het kasverbruik $7 miljoen per kwartaal bedraagt. Zonder nieuwe financiering kan het bedrijf het slechts een paar kwartalen uitzingen. Als de studie positief is, zal het ongetwijfeld snel proberen kapitaal aan te trekken om fase 3-onderzoek op te starten. Maar als de resultaten gemengd of negatief zijn, kunnen de vooruitzichten snel verslechteren.

Bron: Seeking Alpha

Daar staat tegenover dat INmune niet afhankelijk is van één enkel programma. Het bedrijf werkt ook aan andere behandelmethoden, zoals CORDStrom, een platform gebaseerd op stamcellen uit navelstrengweefsel, gericht op de zeldzame huidziekte recessieve dystrofische epidermolysis bullosa (RDEB). Ook heeft het een immunotherapie-platform gericht op natural killer-cellen (INKmune), bedoeld voor de behandeling van kanker. Toch draait het beleggingsverhaal op dit moment vrijwel volledig om XPro en de aanstaande data.

Als XPro positieve resultaten laat zien op zowel EMACC als CDR-SB, en deze gepaard gaan met biologische validatie via biomarkers of beeldvorming, kan dat het pad effenen naar goedkeuring. Meer nog: het zou het werkingsmechanisme van selectieve TNF-remming in neurologische ziekten valideren. Dat zou implicaties kunnen hebben voor Parkinson, MS en mogelijk zelfs psychiatrische aandoeningen zoals depressie. Diverse preklinische studies met XPro laten immers effect zien in diermodellen van al deze aandoeningen.

De upside bij succes is dus enorm, zowel klinisch als commercieel. Maar het blijft een gok. De geschiedenis van Alzheimer-onderzoek is bezaaid met teleurstellingen. Van de honderden middelen die klinische studies hebben bereikt, zijn er maar een paar goedgekeurd, en die hebben een bescheiden effect. De kans dat een kleine speler als INmune met een kortdurende, ex-US fase 2-studie plotseling de koers verandert, is klein, maar niet nul.

En dat is precies waarom de beurs zo heftig reageert. Dit is het type “binair event” waar biotech-beleggers naar zoeken: als het goed uitpakt, kan de waardering omhoog schieten; als het mislukt, stort het aandeel in. Voor risicobereide beleggers is dit het speelveld waarop rendementen én verliezen worden geboekt.

Alles komt nu aan op 30 juni. Om 8.00 uur EDT zal de conference call plaatsvinden. Een dag later volgt het transcript. De uitkomst van dat half uur kan het verschil maken tussen een kleine biotech met een interessant molecuul, of een toekomstige grote speler in de strijd tegen Alzheimer. Tot die tijd houdt de markt zijn adem in.